Lo scorso 21 maggio la nostra Associazione ha partecipato al Gruppo Mondiale sulle RASopatie tenutosi a Barcellona. Abbiamo co-finanziato l’importante vertice che, quest’anno, ha avuto l’obiettivo di focalizzare la sua attenzione sulla necessità di delineare delle linee guida universali.

Prendendo parte a questo importante incontro, abbiamo avuto l’opportunità di presentare le domande  raccolte dall’associazione, al Comitato Scientifico.

Siamo lieti di presentarvi le risposte, che ci sono state fornite dal Prof. Marco Tartaglia, biologo molecolare, coordinatore del gruppo mondiale di ricerca sulle RASopatie, scopritore per primo delle origini genetiche della Sindrome di Noonan.

Si riportano di seguito le domande in inglese (in aderenza a quanto presentato a Barcellona dal socio Antonio

Farro, delegato in rappresentanza di Angeli Noonan Onlus), con relativa traduzione

italiana. A seguire ciascuna domanda, il resoconto di quanto illustrato dal Prof. Marco

Tartaglia.

1. Is Growth Hormon (GH) therapy effective in Noonan Syndrome?

(La terapia dell’ormone della crescita è efficace nella sindrome di Noonan?)

Tartaglia ha largamente spiegato come l’utilizzo del GH venga somministrato

generalmente a quei bambini che hanno un deficit documentato di sintesi dell’ormone.

Nella Sindrome di Noonan, la statura adulta viene raggiunta più tardivamente (anche

dopo i 21 anni circa) a causa di un rallentamento della maturazione ossea. Purtroppo, la

maggioranza dei dati disponibili sul trattamento con GH si riferisce ancora a periodi

relativamente limitati nel tempo e solo pochi studi riportano dati che si riferiscono al

raggiungimento della statura finale. Questo limita ancora oggi una sistematica analisi

dell’efficacia del trattamento. Tuttavia, gli studi condotti a oggi hanno permesso di

evidenziare che prima viene incominciato il trattamento, migliore è il guadagno in

statura. Le ricerche hanno inoltre evidenziato una diversa risposta al trattamento

dipendente dal tipo di mutazione e gene coinvolto nella malattia. Sappiamo, ad

esempio, che i bambini con mutazioni in PTPN11 tendono a rispondere meno bene

rispetto ad altri. Questa meno efficace risposta al trattamento sembra dipendere dallo

specifico ruolo della proteina che controlla la secrezione di IGF in risposta allo stimolo

promosso dal GH a livello del fegato. In conclusione l’efficacia del trattamento con GH

dipende sia dal gene coinvolto sia dalla tempestività con cui si inizia il trattamento

perché prima si inizia, maggiori sono i possibili risultati positivi. Nonostante le necessarie

valutazioni da considerare per ciascun singolo caso, non ci sono evidenze consistenti a

supporto di un impatto significativo del trattamento con GH su specifici aspetti del

quadro clinico della malattia, quale ad esempio l’insorgenza della cardiomiopatia

ipertrofica. Su questi aspetti ci sono attuali studi che potranno fornire dati più accurati

nel prossimo futuro.

2. Is there any perspective for a drug to control the Hypertrophic Cardiomyopathy?

(Ci sono prospettive per un farmaco che controlli la cardiomiopatia ipertrofica?)

3. Are there any specific experimentation for new drugs for CFC? What kind of benefits
are to be expected?

(Ci sono sperimentazioni specifiche per nuovi farmaci per la cardiofaciocutanea ? Quali

benefici bisogna attendersi ?)

Riprendendo il discorso sulla cardiomiopatia ipertrofica, Tartaglia ha risposto che lo

studio sulle possibili applicazioni terapeutiche nella Sindrome di Noonan, come per le

altre RASopatie, è stato avvantaggiato dai numerosi studi in ambito oncologico. Le

mutazioni somatiche dei geni RAS o di geni che codificano per altre proteine con ruolo

nella via di segnalazione intracellulare MAPK, implicata nelle RASopatie, rappresentano

uno degli eventi più frequenti implicati nell’oncogenesi. Negli ultimi anni sono stati

sviluppati nuovi approcci farmacologici basati su molecole in grado di colpire questa via

di segnalazione intracellulare. Grazie all’identificazione dei geni implicati nella Sindrome

di Noonan e nelle altre RASopatie, è stato possibile sviluppare modelli animali di queste

malattie che, per la presenza delle stesse mutazioni presenti nei pazienti, rappresentano

uno strumento unico per verificare l’effetto farmacologico su specifiche complicanze

della malattia, quale ad esempio la cardiomiopatia ipertrofica. Diversi studi hanno

fornito dati molto incoraggianti sull’uso di inibitori specifici della via MAPK (inibitori di

MEK1) e della via PI3K/AKT (analoghi della rapamicina) per sfavorire l’insorgenza e

bloccare la progressione della cardiomiopatia ipertrofica rispettivamente nei modelli

murini per la Sindrome di Noonan associata a mutazioni di RAF1 e SOS1, PTPN11e per la

Sindrome LEOPARD associata a mutazioni di PTPN11. Quindi sotto questo aspetto la

ricerca ha fatto passi molto in avanti, infatti una volta verificata l’efficacia e la sicurezza

dell’uso di questi farmaci nei modelli murini, questi farmaci potrebbero essere usati nei

pazienti in un prossimo futuro. Recentemente, un primo caso di trattamento

farmacologico è stato condotto su un neonato con Sindrome Leopard con una

condizione estremamente severa di cardiomiopatia ipertrofica. Il trattamento

farmacologico in questo piccolo paziente è stato effettuato allo scopo di tamponare la

progressione della malattia, consentendo di attendere il tempo necessario per poter

procedere al trapianto. In conclusione ci possiamo aspettare che nel prossimo futuro sia

possibile avere farmaci per contrastare la cardiomiopatia ipertrofica.

4. Is it possible (today or next future) to have a pre-natal screening of all gene defects

related to NS?

[É possibile (oggi o nel prossimo futuro) avere uno screening prenatale di ogni difetto

genetico correlato alla sindrome di Noonan?]

5. Would it be possible in the future to correct any gene defect before birth?

(Sarebbe possibile in futuro correggere ciascun difetto genetico prima della nascita?)

Sullo screening prenatale di qualsiasi difetto correlato alla Sindrome di Noonan e se è

possibile correggere il difetto genetico prima della nascita, Tartaglia risponde che lo

screening prenatale è già usato di routine, ricordando che alcune di queste malattie il

dato molecolare dà conferma della diagnosi nel 100% dei casi, invece in altre situazioni

l’assenza di mutazioni non è sinonimo di assenza di malattia. Nel caso della Sindrome di

Noonan sappiamo che i geni malattia noti sono mutati nell’’80% dei casi. Questo

significa che ancora oggi in circa il 15-20% dei casi la malattia è presente ma non si è

ancora in grado di arrivare a un dato molecolare di conferma di diagnosi. La ricerca è

molto attiva in questo settore; a Barcellona si è appresa la notizia di un nuovo gene

malattia implicato in una forma clinicamente sovrapposta alla sindrome di Noonan nota

come sindrome di Mazzanti (nota anche come sindrome Noonan-simile con capelli

caduci in fase anagena). Non ci sono attualmente studi diretti focalizzati sulla correzione

del difetto genetico in epoca prenatale. (nota di redazione a margine: lo screening

prenatale va’ inteso come esame genetico in caso di sospetta Sindrome di Noonan. Ossia

se c’è un sospetto di Noonan o di RASopatia, si va’ a cercare la difettosità genetica

specifica, e in tal caso l’esito del test è valido al 100%. Lo screening prenatale non và

inteso come un’analisi genetica generica senza un sospetto iniziale).

6. Are there anywhere robust statistics on how many NS people are there, cross

sectioned for sex, age, regional dissemination, other?

(Esistono statistiche consistenti su quante sono le persone affette da sindrome di

Noonan, segmentate per età, sesso, distribuzione territoriale o altro?)

Non sono ancora disponibili dati epidemiologici accurati sulla Sindrome di Noonan e le

altre RASopatie. La diagnosi molecolare consente oggi di attivare un’attività coordinata

sul territorio che renderà possibile la creazione di registri di malattia disegnati per

raccogliere informazioni cliniche e dati molecolari, possibilmente anche associati a

biobanche per la conservazione di materiale biologico di possibile interesse per la

ricerca.

7. What are the causes of a de-novo mutation (no familarity of parents)?

[Quali sono le cause di una mutazione de-novo (senza familiarità dei genitori)?]

8. Are there any robust statistics to have a newborn with NS if the father is dominant?

(Ci sono statistiche consistenti che spieghino un neonato con sindrome di Noonan nel caso in cui il padre è dominante?)

Per quanto riguarda il perché dell’insorgenza delle mutazioni è stato chiarito che lo

stesso concetto di evoluzione necessita dell’evento mutazionale. In assenza di

mutazione non sarebbe possibile l’evoluzione. Il trasferimento dell’informazione

genetica dei nostri cromosomi (cioè il DNA) viene eseguito in maniera quasi perfetta,

cioè la replicazione del DNA ha un errore estremamente basso. Da un lato i rarissimi

eventi di errori nella replicazione del DNA (le mutazioni) rappresentano la condizione

necessaria per l’evoluzione. Le differenze interindividuali accumulate nel tempo grazie

alle mutazioni hanno reso possibile una diversa risposta all’ambiente e un diverso

successo riproduttivo. D’altro canto proprio questi errori nella replicazione del DNA

possono colpire regioni importanti del nostro genoma, quali i geni, e causare malattie,

come nel caso delle RASopatie. L’origine de novo delle mutazioni è insito nel concetto di

vita, ognuno di noi presenta mutazioni nel proprio genoma che possono non avere

impatto sulla fisiologia e sulla crescita; invece in altri casi queste mutazioni possono

avere un impatto importante sul normale funzionamento delle cellule e sui complessi

processi che controllano lo sviluppo embrionale, fetale e la crescita. Differentemente da

quanto si osserva per le aneuploidie (variazioni del numero di un cromosoma), quale la

trisonomia 21 alla base della sindrome di Down, la cui frequenza aumenta l’aumentare

dell’età materna, le mutazioni intrageniche puntiformi de novo, quali quelle responsabili

della Sindrome di Noonan, hanno solitamente origine paterna. Queste differenze sono

strettamente legate alle diverse modalità di maturazione dei gameti. L’origine paterna

deriva dal fatto che, a differenza degli ovociti che in una forma immatura sono già

presenti alla nascita, gli spermatozoi vengono prodotti per l’intero periodo fertile di un

individuo. Per questo motivo, le cellule germinali maschili indifferenziate (spermatogoni)

hanno una maggior probabilità di accumulare mutazioni a causa di errori nella

replicazione del DNA richiesta per ogni divisione cellulare. A questa differenza intrinseca

sono anche da considerare altri processi che possono contribuire a questa maggiore

mutabilità, quali processi selettivi dovuti a vantaggio proliferativo o a una progressiva

riduzione dell’efficienza dei sistemi cellulari incaricati a riparare i danni al DNA. E’ stato

dimostrato che le mutazioni di PTPN11o quelle di HRAS sono tendenzialmente di origine

paterna. Si ipotizza che queste mutazioni possano dare un avvantaggio proliferativo agli

spermatozoi. Una volta comparsa, mutazioni attivanti in questi geni possono fornire un

vantaggio proliferativo. Nel corso del tempo conseguentemente la quota di quelle cellule

che portano la mutazione, tenderà ad aumentare perché si dividono di più. Questi

meccanismi probabilmente spiegano l’associazione tra comparsa di mutazioni

puntiformi de novo ed età paterna.

 Gene terhapy could cure cardiac pathology, for instance hypertrophic

cardiomyopathie in mutation RAF1?

(La terapia genica può curare le patologie cardiache, per esempio la cardiomiopatia

ipertrofica nella mutazione RAF1?)

Differentemente dalla terapia farmacologica, la terapia genica non va semplicemente a

interferire con il processo biochimico responsabile della malattia, ma agisce

correggendo la mutazione stessa alla base della malattia. Sebbene gli importanti

traguardi raggiunti dalla terapia genica per la cura di malattie con insorgenza postnatale

e generalmente causate da mutazioni inattivanti, cioè mutazioni che causano la perdita

di funzione della proteina, Questo approccio non è attualmente sotto studio per la cura

delle RASopatie, malattie dello sviluppo causate da mutazioni generalmente attivanti.