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Sindrome di Noonan

– CHE COSA È

La Sindrome di Noonan è una malattia genetica che colpisce una persona ogni 1000-2500.
La mutazione del gene che causa la sindrome può avvenire casualmente al momento del concepimento, oppure può essere trasmessa da un genitore affetto.

– STORIA

Nel 1963 Jacqueline Noonan, cardiologa pediatra all’Università del Kentucky, notò che molti bambini con un particolare difetto congenito del cuore, la stenosi della valvola polmonare, avevano alcune caratteristiche fisiche in comune, come la bassa statura, alcune alterazioni nei lineamenti del viso e una plica cutanea al collo, definita pterigio. Queste caratteristiche erano presenti sia nei maschi che nelle femmine. L’esame cromosomico delle persone affette era normale.
Questa condizione fu inizialmente confusa con la sindrome di Turner, con la quale condivide la cardiopatia congenita, lo pterigio del collo e la bassa statura, ma che è dovuta ad una anomalia cromosomica (di solito assenza di un cromosoma X), in presenza di un sesso femminile.
Inizialmente la sindrome descritta da Jacqueline Noonan fu definita erroneamente “sindrome di Turner maschile”. Tuttavia, nel 1965, Summit et al. la identificarono come un’entità clinica separata, per la quale venne proposta la definizione di “Sindrome di Noonan“. Indice

– INFORMAZIONI DI BASE

La sindrome di Noonan è caratterizzata da cardiopatia congenita, lineamenti caratteristici del viso (ipertelorismo, rime palpebrali oblique in basso e verso l’esterno, ptosi palpebrale, padiglioni auricolari a basso impianto e ruotati posteriormente con un elice spesso), anomalie della gabbia toracica, pterigio del collo (una piega cutanea a lato del collo), malformazioni renali, anomalie genitali nei maschi (testicoli ritenuti o criptorchidismo), bassa statura, difficoltà alimentari durante la prima infanzia, predisposizione alle emorragie per un difetto dei fattori della coagulazione, displasia dei vasi linfatici, sviluppo psicomotorio ritardato, in maniera variabile da persona a persona, ma di solito in forma lieve.
Alcuni bambini necessitano di interventi di chirurgia correttiva, come le cardiopatie congenite, lo strabismo, la ptosi palpebrale, lo pterigio del collo, il pectus excavatum o carinatum, l’ernia inguinale e il criptorchidismo.
Le caratteristiche cliniche non sono sempre presenti nei singoli pazienti e quelli presenti possono essere variabilmente espressi.
La diagnosi è in prima istanza clinica, cioè si basa sull’esame obiettivo del paziente. I progressi della ricerca hanno permesso di delineare in larga parte le cause genetiche della sindrome. Nella metà dei pazienti, la malattia è dovuta a mutazioni del gene PTPN11, localizzato sul cromosoma 12. Il gene codifica per la proteina fosfotirosina fosfatasi SHP-2. Recentemente è stato dimostrato che la sindrome di Noonan è una condizione geneticamente eterogenea, cioè è causata da mutazioni in geni diversi appartenenti alla stessa via metabolica (cosiddetta cascata di RAS-MAPK). In particolare sono state identificate mutazioni del gene SOS1 in circa il 15% dei casi che presentano una statura media più elevata e sintomi cutanei significativi; del gene RAF1 in meno del 10% dei casi, prevalentemente in quelli con cardiomiopatia ipertrofica; KRAS in circa il 2-3% dei casi, con quadro clinico più grave.
La sindrome viene ereditata con modalità autosomica dominante, cioè il gene-malattia viene trasmesso da un genitore affetto, in media, alla metà dei figli, indipendentemente dal loro sesso. In oltre la metà dei casi, la sindrome origina da nuova mutazione in un gamete di un genitore non affetto.
La presenza di alcuni segni della sindrome in corso di gravidanza possono indurre l’ecografista a sospettare la sindrome di Noonan; si tratta tuttavia di segni aspecifici che come tali non consentono di formulare una diagnosi certa. Tra essi rientrano l’anasarca, cioè l’accumulo di liquido nello spazio interstiziale di tutti i tessuti, l’igroma cistico del collo, e il polidramnios, cioè l’aumento del volume del liquido amniotico (superiore a 1500-2000 ml).

– RISCHIO DI DISABILITÁ

Il peso alla nascita dei neonati con sindrome di Noonan può essere normale oppure superiore alla norma nei casi che presentano edema generalizzato, che condiziona un eccessivo calo fisiologico e una ridotta crescita postnatale. La lunghezza media alla nascita è 47cm.
Nel 50% dei pazienti è presente una cardiopatia congenita. I difetti più frequenti sono la stenosi valvolare polmonare e la cardiomiopatia ipertrofica. Più raramente possono essere diagnosticati altre cardiopatie.
Nei primi mesi di vita sono frequenti i problemi alimentari, che comprendono la semplice difficoltà alla suzione fino alle anomalie più complesse che rendono necessario il ricorso a tecniche di alimentazione artificiale, ad esempio con sondino naso-gastrico.
E’ presente spesso un “ritardo costituzionale della crescita”, in quanto l’età ossea è generalmente ritardata, rispetto all’età cronologica, di circa due anni. La statura definitiva è in media 162,5 cm nei maschi e 157,5 cm nelle femmine. In alcuni casi può essere presente un difetto dell’ormone della crescita e può essere indicato un trattamento ormonale sostitutivo.
Lo sviluppo puberale è spesso ritardato, sia nei maschi che nelle femmine. L’aumento della incidenza di criptorchidismo nei maschi può predisporre ad un’alterazione della spermatogenesi e ad una ridotta fertilità nella vita adulta.
Le tappe dello sviluppo motorio possono essere acquisite con lieve ritardo. In media i bambini con sindrome di Noonan raggiungono la stazione seduta autonoma a 10 mesi e la deambulazione autonoma a 21 mesi.
La necessità di interventi terapeutici è subordinata alla presenza e alla estrinsecazione clinica dei diversi sintomi.
La presa in carico deve considerare quindi la diagnosi e il trattamento della cardiopatia congenita, il monitoraggio dei problemi alimentari e dell’accrescimento, il controllo dello sviluppo psicomotorio e cognitivo, con la programmazione di eventuale trattamento riabilitativo. Nei primi anni di scuola si deve eseguire una visita oculistica completa e un esame dell’udito. Prima del ricorso ad eventuali interventi chirurgici, devono essere eseguite indagini mirate allo studio della coagulazione.
Utilizzando trattamenti appropriati, la maggior parte delle persone con sindrome di Noonan conduce una vita adulta normale. La sintomatologia tende ad attenuarsi con l’età e la maggior parte degli adulti non necessita terapie mediche specifiche.
La sopravvivenza media è sovrapponibile a quella della popolazione generale, fatta eccezione per i pazienti affetti da gravi cardiopatie.

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